人民网北京5月31日电 （曾璇） 血液肿瘤是威胁人类健康与生存的恶性肿瘤，世界卫生组织2016年版造血和淋巴组织肿瘤分类标准中，一共列出187个单独的分类。多年来，中国常见恶性肿瘤的统计排名中，急性白血病与淋巴瘤一般处于第八位至第十位，并且发病呈现年轻化趋势。

诊断是实现恶性血液肿瘤精准治疗的前提，只有准确诊断并精确了解每一例肿瘤发生和发展的生物学规律，才能对患者施以最佳的治疗。近年来基因测序的临床应用使血液肿瘤的诊治趋于精准化，某些基因如激酶类突变、转录因子突变、表观遗传类突变的存在不但可以帮助确定治疗方案，还可预测药物疗效。人民网近日邀请到了北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科主任刘红星，他为网友揭示了基因序列中蕴含着哪些神奇的“生命密码”，以及基因测序在血液肿瘤诊断和治疗中的应用。

血液肿瘤要充分了解病患细节 施以最精细的个体化治疗

医学上对血液肿瘤的分类是一个不断精细化的过程，也就是说分类越来越细、种类越来越多。

刘红星介绍，世界卫生组织2016年的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，结合病理、形态、流式、染色体、基因等多种检测，将急性髓系白血病分列了23个主要分型。其中一个显著趋势是：直接根据基因异常进行分类命名的血液肿瘤越来越多，除了可以直接命名外，具有预后和靶向治疗意义的基因异常指标也越来越多。血液肿瘤还有骨髓增生异常综合征、慢性髓系肿瘤、急性和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤以及系列不清的白血病等，在上述分类标准中一共列出了187个单独的分类。

他同时指出，即便把血液肿瘤分成187种不同的疾病类别，也不是分为同一类的病人诊疗情况都完全一样。比如AML-ETO融合基因阳性的急性髓性白血病被列为单独的分类，这部分患者大多数可以通过化疗治愈。但如果男性患者的肿瘤细胞有AML-ETO融合基因的同时又丢失了Y染色体，就几乎不可能通过化疗治愈。对于这部分患者，就应该在化疗控制住肿瘤细胞后，尽早进行造血干细胞移植治疗。还有的患者除了AML-ETO融合基因，还同时有KIT基因突变，也会变得更加难治，甚至出现化疗根本控制不住肿瘤细胞的情况。对于这部分患者，可以加用对KIT基因突变有效的靶向药达沙替尼或伊马替尼等，与化疗药物一起将肿瘤细胞控制下来。但这部分患者如果不进行造血干细胞移植治疗的话，仍然容易复发。因此对于这些患者，针对KIT基因突变的靶向治疗的意义不在于治愈或长期维持缓解，而是帮助患者获得短期的病情控制，以获得进行造血干细胞移植治疗的机会。

“因此在临床诊疗过程中，既要对患者的疾病按诊断指南进行分类，又不能只拘泥于分类，这才是真正的实施精准医疗和个体化医疗。只诊断为白血病是不够精确的，甚至把白血病分为几十上百种肿瘤来认识本质上也是不够精确的。只有充分了解了该患者疾病的具体特征，才能对患者施以最精细的、效果最好的个体化治疗。”刘红星说。

基因检测不仅帮助诊断和鉴别 还可帮助选择最佳化疗方案和药物

刘红星表示，现在已经公认肿瘤本质上是基因病，基因变异是肿瘤发生的根本和直接原因。血液肿瘤也不例外，每一个血液肿瘤的发生都是有多种基因异常共同作用的结果。某些异常让肿瘤细胞异常的大量增殖，如JAK2 V617F基因突变；有些异常让增殖的肿瘤细胞的发育停滞在幼稚阶段，如IKZF1基因突变；还有的异常帮助肿瘤细胞逃避体内免疫细胞的监视，如HLA基因缺失。所以每一个肿瘤的发生，都可以说是由多种基因突变分工协作的“犯罪团伙”在一起作案。

“基因检测可以帮助确定这个‘犯罪团伙’中每个成员的身份，以及分工和藏匿的地方。可以帮助判断是不是血液肿瘤以及是哪种血液肿瘤，对肿瘤性质进行判断。还可以根据基因突变的特点选择最有效的治疗方案（包括靶向药和有效的化疗药等），对其施以精确的打击。近年来遗传药物基因组学也越来越被重视，以前用药时主要根据标准剂量或者按体重、体表面积计算用药的剂量。但我们知道不同人的饭量可以有显著差异，饭量大小也不总是和体重、体表面积成比例。用药也是如此，越来越多的研究明确药物代谢酶等基因的遗传多态性对很多药物在体内的代谢速度和毒副作用有显著影响。因此同样按照标准剂量用药，有的患者会因代谢过快导致剂量不足，而有的患者还会因代谢过慢导致实际上过量和毒副作用。而药物基因组学检测可以帮助患者更精确地实现个体化用药。”他解释。

基因检测临床应用的意义是多方面的，随着医学研究的进展，在血液肿瘤中具有明确临床意义的基因指标越来越多，也就有越来越多的基因需要被检测。有些基因异常看起来只是一条基因的问题，但实际情况复杂。“如KMT2A异位的融合基因，实际上已经报道的就有与100多种不同伙伴基因的融合形式；可导致伴先天骨髓衰竭和端粒异常的髓系肿瘤的的遗传突变基因有100多种；WT1基因的异常，既有可能是基因和蛋白序列发生了突变，也有可能是表达量异常增高或与其他基因形成融合基因。”刘红星举例。

血液病检验领域发展并不平衡 第三方独立医学实验室模式值得推广

虽然近年来越来越多的检测指标具有临床应用价值，但血液病检验领域的发展仍然存在桎梏。

作为从事临床医师工作3年、血液病基因检测和研究工作15年、同时负责陆道培医院病理和检验医学科科室建设和行政管理工作的专业人士，刘红星认为，国内血液病检验应用普及方面的地域发展不均衡现象严重。由于很多综合医院的血液科相对较小、病人量少，很多检查虽然有明确的临床意义，但由于标本量不足以支撑开展、人员培训困难、仪器设备昂贵等因素，大多数医院难以系统开展血液病特殊检测项目。比如世界卫生组织从2008年版血液肿瘤分类标准开始就将CEBPA基因突变的白血病单独分类，并且双CEBPA基因突变的患者容易通过化疗治愈。但至今很多医院的实验室仍不能开展CEBPA基因突变检测，临床医生也就没条件依据这些十年前就有了的诊断标准对患者进行诊断和治疗。一方面患者不能获益于已有的医学知识，另一方面医生也难以有深刻的体验和认识，甚至会带来不信任和怀疑的态度，这也不利于知识和应用的推广。

他认为，近年来国家越来越倡导和支持第三方独立医学实验室模式，这有利于血液病特殊检验项目和具有类似特点的其他医学检验项目的推广应用。区域中心式的第三方独立医学实验室可以实现标本和服务集约化、集中和更高效率利用资源、减少总医疗开支。未来血液病理和检验医学的发展，或将是各级医院逐渐开展部分实施起来相对简单、标本量相对较多的项目，同时存在一些综合的、区域中心式的检验服务机构提供项目更多、更综合的检测服务。

“以陆道培医疗集团为例，作为血液病专科医疗和研究机构，集团的病理和检验医学团队现有160多人专注于血液病检验。团队成员分工协作，从病理、形态、流式、染色体、基因、临床药理、微生物鉴定等多方面提供专业、准确的实验室检测指标，以帮助临床医生对患者病情进行尽量全面和精确评价，以及精准的治疗。目前，团队所开项目的临床意义和报告质量得到业内普遍认可，国内有一百多家三甲医院常规送标本到这里来做检测。我们也体验到以中心实验室的形式提供医学检验服务，可以帮助更多医生和医院的医疗水平得以提升，让更多患者获益于最新的医学研究成果，同时医院也避免了经济效益不佳的投入和不同医院间的重复建设。”刘红星说。

基因测序服务的核心不在“测序” 而在对序列的解读

随着医学研究的飞速发展，基因检测将在越来越多的疾病诊疗过程中发挥重要作用，甚至在未病阶段的疾病个体化预防、选择最适合的锻炼方式等方面都会有很大应用空间。当前基因检测大多还标价昂贵，但正处于迅速降价和普及的阶段。在未来，对全基因组/全外显子组测序的应用或将迎来很好的预期。

事实上，基因检测的应用服务似乎已经开始在我们的身边显现：只需一滴唾液就可以知道自己有何运动天赋、只需一点口腔黏膜就可以知道自己身上有哪些民族的影子……像这样的基因检测真实性和科学性有多少呢？刘红星表示，祖源分析、解酒基因类的检测服务都有科学依据，虽然这些项目初看起来似乎更多是娱乐的意义，但他们也都有各自被需求的情况。随着更有意义的项目越来越多和收费的减低，直接面向大众的基因检测服务会越来越多帮助大家从生物学意义上更清晰地了解和认识自己：比如我为什么酒量低？为什么我运动方面耐力更好、但爆发力差？等等。这甚至会带来一些观念的冲击，但一旦有条件做到，对自身的特质多一些了解总体还是益处多于顾虑，会是必然的发展方向。

刘红星指出，我们需要改变的一个观点是：很快基因测序服务的核心不在于“测序”本身，而在于对序列的解读。他举了一个生动的例子说明：“这就好像书籍最大的价值不在于印刷，而在于阅读和理解。基因测序也是如此，拿到一份全基因组序列，只相当于拿到了一套关于某一个人的人体百科全书。人类基因组中有两万多个基因，每一个基因的功能都不同。基因组序列也就像有两万多个章节的百科全书，虽然其中记载着很多和生命活动相关的信息，但每个章节的内容可能迥异。因此对其中某一本、某一章节、某一段文字，都需要不同专业的人来解读才靠谱。我们查阅百科全书时，常常是去查找特定的一个或几个问题的答案。我们面对基因组信息时也是如此，想一次性解读或理解基因组序列里的全部信息是不现实的，也不会被实际需求。”

刘红星最后补充说：“基因检测还可用于某些疾病的风险预测和预防。前几年明星朱莉因发现遗传有BRCA1基因突变采取了预防性手术切除乳腺以避免患乳腺癌的例子倍受争议。但预防干预的方式并不总是这么残忍和难以接受。比如现在已经发现，二甲双胍对遗传有FANCA基因突变而容易患再生障碍性贫血和白血病的人有延缓再障和减少白血病发生的作用，这样的预防措施就比前面的手术容易接受的多。我们的研究院近期正在立项研究维生素C对TET2突变的血液肿瘤的治疗作用，和在已经有TET2突变但还没有血液肿瘤临床表现的老年人群中的预防作用。如果可以通过合适的方式应用维生素C就可以减少或阻止部分血液肿瘤的发生，将是非常有意义的事情。随着医学研究的进展，诸如此类可以通过温和和安全的方式给予预防的情况会越来越多。”