回复：

　　（一）国家对药品一致性评价的相关规定

　　根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），仿制药质量一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向国家食品药品监管总局报送评价结果。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在国家药典中标注药品标准起草企业的名称，激励企业通过技术进步提高上市药品的标准和质量。

　　根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）（以下简称“8号文”），化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

　　根据《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告》（2016年第106号）（以下简称“106号文”），对化学药品进行一致性评价的相关要求如下：“（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。”

　　（二）公司前期仿制药质量和疗效一致性评价工作的进展及后续一致性评价的工作安排

　　根据《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告》（2016年第106号）,苄达赖氨酸滴眼液属于文件中“（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请”的品种，国家食药监总局尚未出台针对滴眼剂产品的仿制药一致性评价的具体政策和相关技术指导原则，公司参考《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）等国家食药监总局出台的口服固体制剂相关技术指导原则，于2016年启动了苄达赖氨酸滴眼液与原研药（意大利Angelini制药集团生产的商品名为Bendalina苄达赖氨酸滴眼液）的仿制药一致性评价工作。公司于2016年6月与杭州百诚医药科技股份有限公司（以下简称“杭州百诚”）签订了技术开发（委托）合同，公司委托杭州百诚进行苄达赖氨酸滴眼液一致性评价研究。杭州百诚（统一社会信用代码91330108577318224J）主要经营：药品、医药中间体、药用辅料、包装材料、生物医药产品、生物技术的技术开发、技术咨询、技术服务、成果转让等；临床试验数据的统计分析与管理、翻译服务等。

　　截至2017年11月底，杭州百诚初步完成原研药处方及质量剖析研究、原料药研究、滴眼液处方筛选、配制工艺优化考察及包材对比研究等相关研究工作，其实验室样品的各项质量指标与原研药基本一致，未发现异常状况。

　　公司在仿制药质量和疗效一致性评价过程中购买了多批次由意大利Angelini公司生产的商品名为Bendalina的苄达赖氨酸滴眼液（批号为：E800、K200、10001），作为研究使用。

　　后续工作中，在国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台之前，公司将积极与相关部门沟通，提前做好相关工作。待国家食药监总局出台滴眼剂产品一致性评价的相关要求后，及时调整苄达赖氨酸滴眼液一致性评价的实施计划和时间。

　　公司将根据食药监药化管函〔2017〕181号文件的要求三年内完成仿制药质量和疗效一致性评价的全部工作，并将研究评价结果报国家食药监总局药品审评中心。

　　苄达赖氨酸滴眼液一致性评价后续工作进度安排见下表：

　　注：若国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台，公司可能会对上述进度做进一步调整。

　　综上，公司应根据国家食药监总局相关要求在三年内完成一致性评价工作，如未能按要求完成，公司苄达赖氨酸滴眼液将可能不予再注册，不能继续生产和销售。公司已于2016年启动苄达赖氨酸滴眼液的一致性评价工作；公司将严格按照国家食药监总局和浙江省食药监局的相关规定，实施和推进一致性评价工作。

　　问题二：结合药品上市前后的试验及审批情况，详细说明公司产品莎普爱思滴眼液的疗效情况，包括但不限于适用对象、适用阶段、适用症状、治疗效果等问题。同时，请公司自查并说明患者关于产品使用的投诉情况。

　　回复：

　　（一）白内障药物

　　白内障是世界上居首位的致盲因素，也是我国第一位的致盲眼病。根据白内障主要的致病原因，可分为先天性白内障和后天性白内障两大类，而后者又分为代谢性白内障（主要是糖代谢紊乱性白内障）、老年性白内障、辐射性白内障、药物性白内障、外伤性白内障、后发／继发性白内障以及并发性白内障等。其中以老年性白内障的发生占绝大多数（摘自《眼科临床药理学》第二版，陈祖基主编）。

　　苄达赖氨酸滴眼液首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市，随后在20多个国家注册、生产和开展研究。1990年，Balfour JA和Clissuld SP综述了各国的研究结果，进一步肯定了苄达赖氨酸的抗白内障作用，认为该药作为醛糖还原酶抑制剂，对糖性白内障与早期老年性白内障有预防和治疗作用。

　　1、苄达赖氨酸滴眼液国外上市情况

　　目前，意大利和葡萄牙有苄达赖氨酸滴眼液生产和销售，具体情况如下：

　　2、苄达赖氨酸滴眼液国内生产厂家情况

　　国内共有8家苄达赖氨酸滴眼液生产企业，合计11个批准文号，具体如下：

　　国内上市的治疗白内障的药品还有吡诺克辛钠滴眼液、甲状腺素碘塞罗宁滴眼液、氨碘肽滴眼液、还原型谷胱甘肽滴眼剂、吡诺克辛滴眼液、麝珠明目滴眼液等十余种药品。

　　（二）公司苄达赖氨酸滴眼液研制过程

　　1、公司苄达赖氨酸滴眼液的研制过程如下：

　　2、关于Ⅱ期临床试验

　　l 试验医院

　　 上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科

　　 浙江医科大学附属第一医院眼科

　　 浙江医科大学附属第二医院眼科

　　 上海第二医科大学附属仁济医院眼科

　　 南京医科大学附属第一医院眼科

　　l 目的：评价苄达赖氨酸滴眼液对早期老年性白内障的疗效及不良反应。

　　l 方法：5个临床试验中心对311例早期老年性白内障患者562眼作随机双盲临床试验，治疗组214例388眼，对照组97例174眼，治疗组用0.5%苄达赖氨酸滴眼液3次／日，1～2滴／次，对照组：溶媒液3次／日，1～2滴／次。疗程均为6个月。

　　l 结果：

　　（1）视力改善：主诉视力改善，国际标准视力表视力提高，二组间差距有极显著性（P<0.01）。

　　（2）晶体混浊度变化有显著性（P<0.05）。

　　（3）综合疗效分析：用药24周，总有效率治疗组为71.13%，对照组为31.61%（P<0.01）。

　　（4）不良反应：以瞬时烧灼感最多，发生率为52.6%-71.6%（P<0.01）。异物感次之（P<0.05），畏光流泪疼（P>0.05），无明显组织损伤，无过敏反应。

　　l 结论：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，疗效确切。

　　3、关于Ⅲ期临床试验

　　 试验医院：

　　由中华医学会组织，北京同仁医院牵头，北京医科大学第三医院、中山医科大学中山眼科中心、北大医院、宣武医院、西安市第四医院、上海中医药大学附属曙光医院、上海眼科医院、上海中医药大学附属岳阳医院、浙江医科大学附属第一医院、浙江医院、浙江医科大学附属第二医院、杭州市第四人民医院、第一军医大学珠江医院、孙逸仙纪念医院、南京市第一医院、南京医科大学附属第二医院 ；

　　l 目的：进一步考察苄达赖氨酸滴眼液对早期老年性白内障的疗效、不 良反应，以期对安全有效性作出确认性评价。

　　l 方法：在北京、上海、广州、南京、杭州等地近20 个医院参加，对354 例早期老年性白内障患者用0.5%苄达赖氨酸滴眼液滴眼3次／日，1-2滴／次，疗程为3个月。

　　l 结果：

　　（1）自觉症状: 3 个月用药后，68.08%的患者自觉症状好转。

　　（2）视力改善: 3 个月用药后，62.43%的患者视力(国际标准视力表)提高。

　　（3）晶体混浊度: 3 个月用药后，23.45%的患者晶体混浊度改善。（4）综合疗效: 3 个月用药后，总有效率为73.73%, 与II 期临床总有效率71.13%相似。

　　（5）不良反应: 以瞬时烧灼感最多，发生率为42.09%-55.65% 。（6）肝功能: 对其中88 名患者, 用药前和用药3 个月后肝功能检查, 结果均正常。

　　l 结论：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，疗效确切；是一种安全、有效的新型抗白内障新型药物。

　　2003年4月，公司提出“苄达赖氨酸滴眼液”由处方药药品转换评价非处方药药品的申请，通过浙江省药品监督管理局上报国家药品监督管理局。国家食品药品监督管理局于2004年12月发布关于《盐酸萘替芬乳膏等34种药品转换为非处方药的通知》（国食药监安[2004]568号），批准本产品为化学药品甲类OTC药品。

　　综上所述，莎普爱思滴眼液的疗效情况：公司苄达赖氨酸滴眼液（即莎普爱思滴眼液）适应症为早期老年性白内障。公司于1995年12月完成Ⅱ期多中心临床试验，于1998年7月完成Ⅲ期多中心临床试验。Ⅱ期、Ⅲ期多中心临床结果显示，苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，总有效率分别为71.13%和73.73%。

　　（三）不良反应监测情况

　　根据公司质量管理部门统计的使用者不良反应记录及国家食品药品监督管理总局药品评价中心的国家不良反应监测系统下载的数据统计：公司苄达赖氨酸滴眼液自上市至2017年10月，该产品的不良反应上报单位为经营企业、医疗机构、使用者，共收集到该产品不良反应报告一千二百余例，总不良反应上报率低于总销量的0.001%。不良反应主要为用药部位一过性灼烧感、流泪、刺痛感，约占总上报例数的90.7%；其次为恶心、呕吐，眼充血、局部红肿、皮疹、瘙痒、皮肤过敏,约占总上报例数的8.6%；其他上报的不良反应有1例视网膜分离、1例暂时性失明 (报告系统显示不良反应的结果：好转；对原患疾病的影响：不明显)以及不良反应错报等情况。所有不良反应报告显示，没有发现延误治疗、失明、青光眼、葡萄膜炎等并发症的情况。