李建平:MTHFR 基因多态性与脑卒中精准预防

2017年04月28日16:00 来源:人民网-人民健康网

2017年4月6-9日,第19届中国南方国际心血管病学术会议在广州白云国际会议中心举行。会议邀请国内外专家学者对心脑血管领域热点问题进行深入讨论,力求搭建一个“坚持学术、强调应用、开放协作”的交流平台。会议期间,来自北京大学第一医院李建平教授做了题为“MTHFR 基因多态性与脑卒中精准预防”的精彩报告。

脑卒中是我国居民第一位死因

《中国心血管病报告》2014、2015年报告显示,我国居民死因中45%为心脑血管病引起,其中25%为脑血管疾病,脑卒中是我国居民第一位死因。

中国脑卒中高发原因的中美比较

赵峰、霍勇教授2008年在《中华医学杂志》提出,我国高血压人群中,75%患者为H型高血压(高同型半胱氨酸血症型高血压),H型高血压是患者脑卒中发生的重要危险因素。

郝玲北京大学(医学版),秦献辉、霍勇等教授Nutr J先后于2004年、2012年撰文指出,我国20-60%患者体内叶酸缺乏;25%患者MTHFR C677T 基因型缺陷,它们作用的结果导致了我国H型高血压的多发。

血同型半胱氨酸、叶酸、MTHFR基因C677T 多态性三者密切相关

同型半胱氨酸(Hcy)在体内由必需氨基酸蛋氨酸去甲基化转化而来,体内还原性半胱氨酸占2%,同型半胱氨酸以叶酸作为甲基供体,由MTHFR(亚甲基四氢叶酸还原酶)作为限速酶,维生素B12作为辅因子参与叶酸途径,甲基化转变为蛋氨酸而形成循环闭合回路。

MTHFR基因C677T多态性造成酶耐热性及活性降低,体内叶酸供给和吸收不足造成体内缺乏等因素均可造成血液中Hcy浓度的增高,因此,Hcy升高是环境因素和遗传因素交互作用的结果。

同型半胱氨酸水平升高、MTHFR基因677 TT基因型与心脑血管事件风险密切相关

2002年、2005年国际医学杂志JAMA、BMJ、Lancet等研究显示,血浆Hcy值每升高5μmol/L,患缺血性心脏病风险上升33%;患脑卒中风险上升59%。

MTHFR基因C677T多态性假纯合子TT型基因较纯合子CC型基因,患冠心病风险上升14%;MTHFR基因C677T多态性假纯合子TT型基因较纯合子CC型基因,患脑卒中风险观察值上升26%。

2008年,我国学者在 Cerebrovasc Dis 指出:我国人群荟萃分析表明, MTHFR-677 TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84)。

MTHFR基因多态性可能对同型半胱氨酸与心脑血管事件风险有修饰作用

2009年我国学者在Clin Sci(Long)撰文指出,Hcy在MTHFR TT基因型中增加脑缺血卒中患者再卒中风险。

叶酸水平可以显著修饰MTHFR 基因C677T TT与CC基因型间血同型半胱氨酸水平及脑卒中风险的差异

2011年,研究学者Lancet研究撰文称,低叶酸地区,TT基因型较CC基因型血Hcy水平及脑卒中的风险均有明显增加,而在体内叶酸水平充足的地区未见显著差异。提示,补充叶酸,可以显著降低血Hcy浓度,降低脑卒中的风险。

中国脑卒中一级预防研究 ——依叶可以进一步降低高血压患者21%首发脑卒中风险

2015年,北京大学第一医院霍勇教授等在国际权威杂志JAMA指出,中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)项目成果:依叶(马来酸依那普利叶酸片)可以进一步降低高血压患者21%首发脑卒中风险。

高血压与个体化精准医疗 ——CSPPT:以基因型分层的大型RCT临床研究提示复杂的环境遗传交互作用

2017科研工作者Stroke撰文指出:

? 在 MTHFR CC/CT基因型中,脑卒中风险随同型半胱氨酸升高而升高,TT基因型中不显著。

? 在MTHFR CC/TT基因型且基线Hcy T3中,叶酸治疗显著降低脑卒中风险。

? 相反,叶酸治疗的疗效主要在TT基因型主要体现在基线同型半胱氨酸最低分位水平的受试者。

? TT基因型患者可能需要更高剂量的叶酸去克服生物学上的叶酸水平不足(反映为TT基因型相对需要更大剂量叶酸)。

既往研究提示MTHFR基因多态性及叶酸水平都可能对Hcy与脑卒中关系有修饰作用,CSPPT作为世界上首个最大规模的针对脑卒中一级预防的RCT研究,患者均抽血检测了MTHFR基因型,同时有Hcy、叶酸水平等检测结果。所以我们进一步使用CSPPT人群验证了这种修饰作用。

——在 MTHFR CC/CT基因型中,同型半胱氨酸增加脑卒中风险,大于13.5μmol/L增加脑卒中风险1.5倍

——叶酸干预显著降低脑卒中风险,其中降低CC/CT基因型同型半胱氨酸最高层脑卒中风险

MTHFR基因型多态性及叶酸水平对于脑卒中的发生具有修饰作用

? 不同MTHFR基因型中,Hcy与脑卒中风险的相关性不同,在MTHFR CC/TT基因型中,Hcy明显增加脑卒中风险。

? 叶酸干预可以有效降低总体人群脑卒中风险,在MTHFR CC/TT基因型中,叶酸干预明显降低Hcy最高一层(T3)脑卒中风险,在TT基因型中,明显降低Hcy最低一层(T1)脑卒中风险,提示TT基因型可能需要更高剂量的叶酸。

? 在预测脑卒中发生风险及叶酸干预治疗中,存在着基因-环境交互作用,精准预测脑卒中势在必行。

纳入22项有关叶酸干预降低脑卒中的RCT研究,82723例研究对象,3308例脑卒中,是目前规模最大的meta分析

目前,做出的最近科学研究,为前期研究做更近一层的补充,主要要点如下:

(1)既往meta分析中已经提出叶酸干预在未进行强化叶酸地区有效,但是介于缺乏亚洲等非叶酸强化地区的RCT研究,不足以说明问题,在CSPPT后,我们进一步进行meta分析,为亚洲等未进行叶酸强化地区的人群提供是否进行叶酸干预的措施,同时寻找可能存在的修饰因子。 (2)补充叶酸可以降低总体人群11%的脑卒中风险。 将研究区域分为亚洲(低叶酸地区),混合地区(叶酸中等水平)及欧美国家(高叶酸地区)后,发现可疑降低亚洲人群22%的脑卒中风险,在欧美地区未见明显疗效。 (3)同时,使用较低剂量维生素B12,合并他汀药物使用率低及合并高血压病史率高的研究有可能获益更多。考虑到低叶酸地区人群中高血压发生率很高,加之叶酸是如此简单有效且安全的干预措施,此项研究的结果对临床医学及公共卫生有着非常重要的意义。

专家简介

北京大学第一医院心血管内科副主任、心血管病研究所副所长,博士研究生导师。中华医学会心血管病学分会第十届委员会委员、中华医学会心血管病学分会心血管精准医学学组副组长,中国医疗保健与国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会副主任委员,中国医师协会介入医师分会心脏介入分会副主任委员,中国医师协会心内科医师分会委员,中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会第一届委员会副秘书长。一直从事高血压、高同型半胱氨酸与脑卒中因果关系研究,荣获2016年国家科技进步二等奖、2011年中华医学科技奖二等奖等奖项。 

(责编:许晓华、赵敬菡)


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