靶向多肽有望用于肿瘤免疫治疗

2019年04月25日07:30 来源:健康报网

  近日,上海交通大学医学院附属仁济医院消化所许杰课题组在《自然》子刊《自然生物医学工程》上发表论文,报道了PD-L1棕榈酰化修饰促进其表达的机制,通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量,并开发了可竞争抑制PD-L1棕榈酰化的靶向多肽分子,为免疫检查点抑制剂开发提供了新思路,该靶向多肽分子经过优化有望成为肿瘤免疫治疗药物。

  免疫检查点是分布于体内免疫系统中的抑制性信号通路,能够调控免疫反应的强弱和持续时间,避免组织损伤并维持机体自身的耐受。肿瘤能够利用免疫检查点通路的抑制作用,特别是抑制T细胞的免疫应答,实现免疫逃逸。因此,抑制免疫检查点可以激发免疫系统原有的抗肿瘤能力。靶向免疫检查点蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的单克隆抗体已经被批准用于治疗多种类型的恶性肿瘤。

  然而,免疫检查点阻断疗法仍存在总体效率不高、长期使用后产生耐药以及可发生严重副作用等问题。PD-L1是PD-1的主要配体,对PD-L1调控机制的深入研究将有助于改善治疗效果。近年来的研究发现,PD-L1不仅表达在细胞表面,还存在于细胞内的高尔基体、循环内体以及微囊泡上;细胞内的PD-L1有促癌功能,并可重新被转运到细胞表面。因此,旨在彻底清除PD-L1的靶向蛋白质降解策略受到关注。

  许杰课题组研究发现,PD-L1蛋白质可被DHHC3酶进行棕榈酰化修饰,并减少其泛素化修饰和溶酶体降解。这种机制的阐明为PD-L1的抑制剂研发带来启示。由于目前棕榈酰化的小分子抑制剂缺少对DHHC酶的选择性,因此许杰课题组进行了棕榈酰化竞争性抑制剂的设计尝试。因为DHHC酶的特异性由底物序列决定,所以PD-L1的被修饰位点临近序列可能被DHHC3修饰,从而减少对内源性的PD-L1修饰。作者通过一系列实验证明上述竞争抑制剂的设计思路是切实有效的,并通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量。在此基础上,今后还可以对PD-PALM进行衍生改造和修饰,以进一步提高其活性和稳定性,增强其成药潜力。(特约记者袁蕙芸 通讯员叶佳琪)

(责编:许晓华、杨迪)


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