凯伦·海勒在其《假如给我三天光明》一书中，把看不见世界的痛苦阐述得淋漓尽致。导致人眼盲的疾病有很多种，有一大类是因视网膜病变造成感光细胞功能丧失，包括黄斑病变、视网膜色素病变等，是有可能用干细胞和基因疗法来治疗的。

《自然》杂志近日发表的一篇论文描述了一种新技术——把皮肤细胞直接改造成视网膜的感光细胞，将这种改造后的细胞移植到小鼠眼睛中，让失明小鼠得以重见光明。

1 视网膜病变导致眼盲的原理

人的眼睛就如一部照相机，眼球的透明晶状体，相当于相机的镜头，眼球中虹膜的瞳孔像相机的光圈一样调节进入眼内的光线，在暗处让瞳孔扩大，在明处让瞳孔缩小。此外，远近不同距离的物体的光线通过晶状体入射和折射到视网膜色素上皮细胞（RPE），再把光信号转换成电信号，然后由视神经传导到视觉中枢进一步处理，最后形成人的视觉。

视网膜色素上皮细胞包括两种感光细胞，分别为视锥细胞和视杆细胞。视锥细胞主要集中在视网膜的中心部位（黄斑区），负责中心视觉并感知各种色彩；视杆细胞分布在黄斑区外围，即视网膜的周边位置，负责周边视觉及夜间视觉。

夜盲症就是视网膜病变的一种，因感光细胞发生变异而导致眼盲，在夜间看不见，并且视力渐进性减退及视野收窄，严重者会完全失明。视网膜病变又是一种有高度遗传性的病症，有不同种类的遗传基因及遗传方式。由于遗传方式有多种，有的病人在10岁左右开始会感觉到夜间视力下降，到了50岁左右会出现严重视力障碍；但也有病人在中年才开始出现病征，至六七十岁仍保存相当的视力。

与视网膜病变相关的眼盲还有莱伯氏先天性黑蒙症、巴比二氏综合征、尤塞氏综合征等。现在最容易让人因视网膜病变而失明的疾病是老年性黄斑变性，是65岁以上老年人失明的首要原因，全世界患者超过1.7亿人。此外，糖尿病后期的严重并发症也可能导致视网膜病变，造成不可逆的失明。

所有这些失明，都可以尝试用干细胞疗法、基因疗法（与视网膜病变有关的基因多达20-30个）等方式来治疗。

2 干细胞移植治疗黄斑变性眼盲

诱导多能干细胞（iPS）技术可以把皮肤细胞或血液细胞培育成干细胞，然后塑造干细胞的发育方向，让其定向产生目标细胞，如产生感光的视杆和视锥细胞。诱导的多能干细胞已经在人身上试验有了结果，可以治疗黄斑变性等。

这种培养干细胞生成视网膜色素上皮细胞，再移植到视网膜上的方法，已经进行了大鼠和猪的动物研究。美国国立卫生研究院实验室制造的细胞在RPE贴片植入10周后整合到了试验动物的视网膜中，结果表明，视网膜细胞层能生成感光细胞。

此后，研究人员从黄斑变性患者身上采集血细胞，将它们转化为诱导多能干细胞后，再将其转化为RPE。研究人员是把RPE放在可降解的单层细胞支架上生长，把它们移植到患者的视网膜上，就能整合到视网膜上，生长为视杆和视锥细胞，以恢复患者的视力。对4名干性黄斑变性患者的早期试验表明，他们的视力得到改善。

从2020年起，美国国立卫生研究院的研究团队将着手人体1期临床试验，以确认干细胞移植疗法对黄斑变性的安全性和疗效。

3 基因疗法治疗莱伯氏先天性黑蒙症

除了干细胞移植疗法外，也可以采用基因疗法来治疗视网膜病变导致的失明，如莱伯氏先天性黑蒙症。这是儿童遗传性疾病导致失明的最常见原因。

先天性黑蒙症是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，出生时或出生后一年内双眼的视锥和视杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性眼盲。这也是一种常见染色体隐性遗传性疾病，除了眼盲，还伴有神经性耳聋、肥胖、糖尿病、尿崩症、肾功能不全等症状。

莱伯氏先天性黑蒙症由于致病基因的不同而有多种类型。其中莱伯氏先天性黑蒙症10是最常见也是最严重的类型之一。现在，研究人员已经查明，这种疾病是由CEP290基因突变引起的，其中p.Cys998X位点的突变最常见。

2019年8月，欧洲药品管理局授予ProQR Therapeutics公司的候选药物QR-110优先药物资格，以治疗莱伯氏先天性黑蒙症。QR-110就是一种基因疗法药物，是靶向黑蒙症的CEP290基因中的p.Cys998X突变。

QR-110已经经过了人体临床1和2期试验，安全性和疗效数据可靠，特别是对患者的视力有较大的改善。当然，未来的效果如何，还有待临床3期试验的结果来证明。

4 把皮肤细胞直接改造成视网膜的感光细胞

CIRC Therapeutics公司视网膜创新中心眼科专家查瓦拉博士领衔的科研团队4月15日在英国《自然》杂志发表了一项研究结果。他们研发的一种技术能把皮肤细胞直接改造成视网膜的视杆细胞来感受光线，在小鼠身上已经试验成功，能让小鼠感受光明。

研究团队经过反复探索，确定了一种“鸡尾酒”配方，由5种小分子化合物组成，它们能分别激活或抑制细胞内不同的发育信号。在培养细胞的不同时间段，把这些化合物以不同的混合方式供给皮肤细胞，在10天后就培养出了与视杆细胞相似的感光细胞，这类新细胞被命名为“化学诱导光感受器细胞”（CiPC）。对CiPC的基因检测发现，它们与视杆细胞表达的基因十分相似。

因此，研究人员认为CiPC有与视杆细胞一样的功能，能感受光亮。为了验证这一设想，研究人员对视网膜变性而失明的14只小鼠进行了试验。

视网膜变性而致眼盲的小鼠是看不见光亮的，眼睛不会出现瞳孔反射（光线变强时瞳孔缩小、光线变弱时瞳孔张大）。研究人员把CiPC植入视网膜变性小鼠眼睛3-4周后发现，小鼠出现了明显的变化。

在14只小鼠中，有6只小鼠（43%）在弱光条件下表现出强烈的瞳孔张大，而且它们对于微弱的光线非常敏感，这说明CiPC代替了视杆细胞的功能，能感受光亮。

之后，研究人员对小鼠做厌光测试来进一步评估6只小鼠的视觉功能是否真正得到恢复。厌光是指老鼠在正常情况下生活在地下、洞穴中，不见天日，习惯于躲在暗处。这只是对光线有正常感知的小鼠的习性，因视网膜变性而失去视觉的小鼠无法感知光线的强弱，也就不会表现出对黑暗环境的偏好。观察发现，移植了CiPC的6只小鼠待在黑暗环境中的时间与视力正常的小鼠一样，明显比未移植CiPC的失明小鼠待在暗处的时间长。

最后的证明是，对小鼠移植CiPC3个月后再检查这些小鼠，发现它们的CiPC依然有活性，而且这些细胞与视网膜中的其他神经细胞连接，成为视网膜的一部分。

5 不同方法优缺点尚待检验

在时间上，采用诱导多能干细胞生成RPE比把皮肤细胞培养成CiPC的时间更长，前者需要6个月才能培育出可供移植的细胞或组织，后者只要10天就可以把皮肤细胞培养成CiPC，因此在时间上具有优势。

诱导多能干细胞生成RPE有一个潜在的危险，即诱导多能干细胞可以不受控制地生长，而且可以在人体各器官组织四处扩散传播并发展成癌症。不过，研究人员重新设计了干细胞的制造过程，以避免发生潜在的致癌突变，因此，致癌的风险可以控制。但是，把皮肤细胞培养成CiPC就没有诱导多能干细胞可能生长为癌症的风险，因此更为安全。

不过，就技术的成熟和利用程度而言，诱导多能干细胞生成RPE比皮肤细胞生成CiPC更接近实用，因为已经经过了动物试验并进入到人体1期临床试验，CiPC只是进行了小动物（老鼠）的试验，还要经过大动物试验才有望进入人体1期及以后的2-3期临床试验。

未来，还得通过进一步的试验，看哪一种方法更有效、安全、简易和廉价。